Nature Reviews | 微生物与心血管疾病（完整版）

Abstract

Although diet has long been known to contribute to the pathogenesis of cardiovascular disease (CVD), research over the past decade has revealed an unexpected interplay between nutrient intake, gut microbial metabolism and the host to modify the risk of developing CVD. Microbial-associated molecular patterns are sensed by host pattern recognition receptors and have been suggested to drive CVD pathogenesis. In addition, the host microbiota produces various metabolites, such as trimethylamine-N-oxide, short-chain fatty acids and secondary bile acids, that affect CVD pathogenesis. These recent advances support the notion that targeting the interactions between the host and microorganisms may hold promise for the prevention or treatment of CVD. In this Review, we summarize our current knowledge of the gut microbial mechanisms that drive CVD, with special emphasis on therapeutic interventions, and we highlight the need to establish causal links between microbial pathways and CVD pathogenesis.

01

微生物相关分子模式通过与模式识别受体的直接相互作用驱动心血管疾病

微生物相关分子模式（MAMPs）可能通过直接与宿主的模式识别受体（PRRs）相互作用促进宿主慢性炎症进程，从而导致心血管疾病的发生。在心血管疾病中，口腔和肠道的微生物组发生改变都能引发微环境的局部 MAMP–PRR 信号传导（图中未显示）。而且，全身性的细菌转移可通过 MAMP–PRR 信号传导在远处（包括肝脏和动脉壁）促进心血管疾病。

TIPs:

CpG-ODNs ：CpG寡脱氧核苷酸；

dsRNA ：双链RNA；

LPS：脂多糖；

NOD1：含核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白1； 

ssRNA：单链RNA；

TLR：Toll样受体；

Peptidoglycan： 肽聚糖；

Diacylated and triacylated lipopeptides：二酰化和三酰化脂肽；

endotoxaemia：内毒素血症；

Flagellin：鞭毛蛋白。

02

微生物相关的（metaorganismal）三甲胺-N-氧化物作为心血管疾病的驱动因素

饮食中的胆碱，磷脂酰胆碱，肉毒碱，γ-丁基甜菜碱和其他的可能含三甲胺的营养物质为肠道微生物介导的三甲胺（TMA）产生提供了底物。几种不同肠道微生物的酶复合物（胆碱 TMA 裂解酶系统 （CutC / D），肉毒碱 Rieske型加氧酶/还原酶系统（CntA/B 和 YeaW/X）) 可以利用多种底物产生 TMA ， 产生的 TMA 进入门脉循环并最终输送到宿主肝脏。宿主的含黄素单加氧酶（FMO）家族，尤其是二甲基苯胺单加氧酶[N-氧化物形成] 3（FMO3 ），可以将 TMA 转化为三甲胺-N-氧化物（TMAO）。然后，TMAO可以通过组织特异性或细胞类型特异性重编程来促进动脉粥样硬化，血栓形成，心力衰竭，胰岛素耐受和肾脏疾病。通过未知受体介导的感受机制（图中表示为 ‘TMAO sensor’），TMAO 驱动细胞特异性的信号传导促进心血管疾病的发生。在血小板中，TMAO 迅速地增加刺激诱导钙离子的释放，进而传递信号驱动促进血栓形成。在内皮细胞（ECs）和平滑肌细胞（SMCs）中，TMAO 迅速激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和活化B 细胞的核因子 κ 轻链增强子（NF-κB），从而促进粘附分子如细胞内粘附分子和 E-选择素的表达。此外， TMAO 可以通过尚未鉴定的通路发出信号调节增加巨噬细胞泡沫细胞的形成。TMAO 还可以通过转化生长因子-β — 磷酸-SMAD3（TGFβ — P-SMAD3）信号轴在心脏和肾脏中启动促纤维化程序。总体而言，这些细胞事件共同促进了动脉粥样硬化，血栓性血管疾病和相关的肾功能损伤。 

TIPs:

L-Carnitine, choline, lecithin：左旋肉碱，胆碱，卵磷脂；

Platelet hyperreactivity：血小板高反应性；

P-ERK1 / 2：磷酸化细胞外信号调节激酶1和2；

P-p38MAPK：磷酸化p38 MAPK。

03

微生物产物次级胆汁酸在心血管疾病中的作用

首先，宿主肝脏利用胆固醇合成初级胆汁酸。其次，从头合成的初级胆汁酸如胆酸，鹅脱氧胆酸和鼠胆酸（仅在啮齿动物中产生）在 C24 羧基位置与甘氨酸（人）或牛磺酸（人和小鼠）结合。然后，结合产生的胆汁盐与胆固醇和磷脂一块被分泌到胆汁中形成混合微胶粒（mixed micelles），随即被储存在胆囊中。当摄取食物时，混合微胶粒由胆囊收缩而释放进入近端肠道，发挥必要的乳化剂作用促进疏水分子如脂肪酸和脂溶性维生素（如维生素A，D，E 和 K，图中未显示）的适当吸收。

重要的是，胆汁盐留在肠腔中并且最终穿过结肠。一旦进入结肠微环境，胆汁盐就会与肠道菌群发生相互作用而调节微生物群落结构，随后它们参与微生物驱动的初级胆汁酸代谢形成次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），从而对宿主生理和疾病易感性造成可能的影响。

此外，在帮助肠道吸收脂质后，初级胆汁盐和细菌产生的次级代谢产物经由回肠细胞中的专用宿主转运蛋白（未显示）在回肠中被定量重吸收（>95%）。该重吸收过程提供的新的多样化的胆汁酸物质可以通过专用受体系统向宿主发出心血管疾病相关的信号，这些受体包括有法尼酯X激活受体（FXR），G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1; 别名 TGR5），孕烷X受体（PXR），维生素D3受体（VDR），毒蕈碱乙酰胆碱受体M2和M3（分别为M2和M3）和鞘氨醇1-磷酸受体2（S1PR2）。

TIPs:

cholesterol: 胆固醇 

cholic acid：胆酸   

chenodeoxycholic acid：鹅脱氧胆酸 

muricholic acid: 鼠胆酸 

deoxycholic acid：脱氧胆酸  

lithocholic acid：石胆酸

参考文献

Brown J M, Hazen S L. Microbial modulation of cardiovascular disease[J]. Nature Reviews Microbiology, 2018, 16(3): 171.

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